تهیه‌ی ساختار متخلخل از موسیلاژ دانه‌ی ریحان و ترسیب نانوذرات داروی ضدسرطان پکلیتاکسل در آن با استفاده از دی‌اکسیدکربن فوق‌بحرانی

STUDENT

DEGREE

YEAR

Plant derived polymers are widely used in the pharmaceutical industry due to their emollient, lack of toxicity and irritating nature and low cost. Mucilage is plant derived natural polymer which mainly consists of polysaccharides, proteins and uranides. Plant mucilages are pharmaceutically valuable due to their nontoxicity, low cost, emollient and nonirritating nature, with wide range of applications. In the of first part this work extracted mucilage from basil seeds (BSM) was dried using supercritical carbon dioxide (SC-CO 2 ) gel drying process to form a nanoporous structure for biomedical application. SC-CO 2 assisted process consists of three steps: formation of a BSM hydrogel; substitution of water with a suitable solvent; drying of the gel using SC-CO 2 . The developed polymeric structures were characterized by SEM, BET and FTIR. Using SC-CO 2 assisted process, the BSM nanostructured networks were produced with pore size diameters about 40 nm, without any agglomeration of the high porosity nanostructure polymers. Furthermore, specific area of final products was increased from 69 to 92 m 2 /g by SC-CO 2 gel drying. The results of FTIR data showed the presence of hydroxyl and carboxyl groups which are indicative of BSM good bio adhesive property. Furthermore, the FTIR analyses indicated that the nature of the final product did not change during the supercritical drying procedure. In the other hand, basil seed mucilage was dried using supercritical CO 2 phase inversion technique to form a nanometric structure. It was demonstrated that the product morphology can be controlled by altering the composition of methanol which function as the co-solvent in the non-solvent stream. The most homogeneous product (60 nm mean pore size diameter, 78 m 2 /g BET surface area with no agglomeration) was obtained with 2.5% methanol. In the other part of this work, a promising anticancer drug, paclitaxel, was precipitated in the basil seeds mucilage (BSM) using supercritical carbon dioxide (SC-CO 2 ). The employed SC-CO 2 process in this research is a combination of gas antisolvent and phase inversion techniques and consists of two steps: (1) casting solution preparation, a uniform mixture of BSM, water, paclitaxel and dimethyl sulfoxide (DMSO), (2) simultaneous generation and precipitation of nanoparticles in BSM structure using SC-CO 2 as antisolvent. The effect of DMSO/water ratio (4 and 6 (v/v)), pressure (10-16 MPa) and CO 2 addition rate (1-3 mL/min) on mean particle size (MPS), particle size distribution (PSD) and drug loading efficiency (DLE) were studied. Particle analyses were performed by scanning electron microscopy (SEM) and Zetasizer. High performance liquid chromatography was utilized for studying DLE. Nanoparticles of paclitaxel (MPS of 117–200 nm depending on process variables) with narrow PSD were successfully precipitated in BSM structure with DLE of 56.8-78.2%. Experimental results indicated that higher DMSO/water ratio, pressure and CO 2 addition decreased MPS and DLE. Keywords : Natural polymer, Basil seed mucilage, Supercritical fluid, Paclitaxel, Nano particle, Drug loading

: موسیلاژها گروهی از پلیمرهای طبیعی پایه گیاهی هستند که در صنایع غذایی برای تهیه‌ی ژل، به عنوان پایدارکننده و عامل سوسپانسیون و در صنایع داروئی به عامل پخش‌کننده‌ی دارو در تهیه‌ی قرص استفاده می‌شوند. در این پژوهش به توسعه و بهبود روش‌های موجود بر پایه‌ی دی‌اکسیدکربن فوق بحرانی، جهت فرآوری موسیلاژ دانه‌ی ریحان، به عنوان یک پلی‌ساکارید زیست‌تخریب‌پذیر و فراوان در طبیعت، جهت استفاده‌های پزشکی (تولید ساختار پلیمری متخلخل و ترسیب دارو جهت رهایش کنترل‌شده) پرداخته شده است. از تصویربردای با استفاده از میکروسکوپ الکترونی روبشی (SEM) جهت بررسی کیفی و مشاهده‌ی ساختار محصولات، آنالیز FTIR جهت بررسی ساختار شیمیایی محصولات، تست BET جهت تعیین سطح ویژه، تست‌های HPLC و جذب UV جهت تعیین میزان بارگذاری دارو و Zetta Sizer جهت تعیین توزیع اندازه‌ذرات استفاده شده است. ماتریس‌های پلیمری در این پژوهش با استفاده از روش جایگزینی آب با حلال آلی و خشک‌نمودن با استفاده از آون و دی‌اکسیدکربن فوق‌بحرانی تهیه و با هم مقایسه شده‌اند. از دو حلال استون و اتانول به عنوان عامل جایگزین‌کننده استفاده شده است. تصاویر SEM محصولات نشان می‌دهد ساختار تولید شده با استفاده از اتانول به عنوان عامل جایگزین‌کننده، تخلخل بیشتری نسبت به سایر محصولات دارد. نتایج حاصل از تست جذب آب با استفاده از روش تی‌‌بگ نشان می‌دهد که میزان جذب تعادلی آب برای تمامی نمونه‌ها یکسان و در حدود 100 گرم آب به گرم پلیمر خشک است. اما میزان جذب آب در ده دقیقه‌ی ابتدائی و به خصوص در سی ثانیه‌ی اول برای نمونه‌ها متفاوت است. بیشترین مقدار جذب آب در 30 ثانیه‌ی ابتدائی در دمای 25 درجه‌ی سانتیگراد و 7=pH مربوط به محصول فرآیند جایگزینی آب با اتانول و خشک‌کردن با استفاده از دی‌اکسیدکربن فوق‌بحرانی (67/10 گرم آب بر گرم پلیمر خشک) و کمترین مقدار، مربوط به محصول خشک‌شده در آون با هوای گرم (2/2 گرم آب به گرم پلیمر خشک) است. همچنین نتایج نشان می‌دهد استفاده از سیال فوق‌بحرانی نسبت به هوای گرم به منظور خشک‌نمودن نمونه‌هایی که با استفاده از روش جایگزینی آب با حلال آلی فرآوری شده‌اند، باعث افزایش سطح ویژه و حجم ویژه‌ی محصولات به ترتیب تا 65 و 33 درصد می‌گردد. از روش وارونگی فاز سیال فوق‌بحرانی برای تولید غشاء متخلخل از موسیلاژ استفاده شده است. نتایج نشان می‌دهد ساختار نانومتریک یکنواخت (با سطح ویژه 78 مترمربع بر گرم و میانگین قطر حفره‌های برابر با 92 نانومتر) با استفاده از 5/2 درصد متانول به عنوان کمک‌حلال در فاز بحرانی به دست آمده است. آنالیز FTIR محصولات نشان می‌دهد که استفاده از سیال فوق‌بحرانی به عنوان عامل خشک‌کننده، باعث تغییر در ساختار شیمیایی موسیلاژ نمی‌شود. از داروی ضدسرطان پکلیتاکسل به عنوان داروی مدل، جهت بررسی امکان استفاده از موسیلاژ به عنوان بستر ترسیب و حامل دارو استفاده شده است. به منظور ترسیب ذرات دارو در پلیمر از روش نوآورانه، بر اساس ترکیب روش‌های ضدحلال فوق‌بحرانی و وارونگی فاز سیال فوق‌بحرانی استفاده شده است. در این روش از دی‌متیل‌سولفوکساید هم‌زمان به عنوان کمک‌حلال دفع آب و حلال دارو استفاده شده است. اثر نسبت کمک‌حلال به آب، فشار و دبی سیال فوق‌بحرانی بر توزیع اندازه‌ذرات و بازده بارگذاری دارو بررسی شده است. نانو ذرات پکلیتاکسل با اندازه‌ی میانگین 117 تا 200 نانومتر بسته به شرایط عملیاتی تولید شده است. بازده بارگذاری دارو در موسیلاژ بین 56 تا 78 درصد حاصل شده است. نتایج نشان می‌دهد با افزایش نسبت کمک‌حلال، افزایش فشار و افزایش دبی دی‌اکسیدکربن، قطر میانگین ذرات و بازده بارگذاری دارو کاهش می‌یابد. آئروژل متخلخل موسیلاژ دانه‌ی ریحان حاوی نانوذرات پکلیتاکسل با افزودن حلال ثانویه و استفاده از روش بهبود داده شده بر اساس ترکیب روش‌های ضدحلال فوق‌بحرانی و وارونگی فاز سیال فوق‌بحرانی تولید شده است. قطر میانگین اندازه‌ذرات پکلیتاکسل در این روش 82 تا 128 نانومتر و بازده بارگذاری دارو در پلیمر بین 43 تا 68 درصد حاصل شده است. نتایج FTIR پلیمر حاوی پکلیتاکسل، ترسیب دارو در پلیمر را تأیید می‌نماید. نتایج تست برون‌بدنی رهایش دارو نشان می‌دهد که مقدار رهایش دارو از ماتریس پلیمری در 24 ساعت ابتدائی برای محصول با کوچک‌ترین میانگین اندازه‌ذرات (82 نانومتر) برابر با 27/9 درصد و برای محصول با بزرگ‌ترین میانگین اندازه‌ذرات (200 نانومتر) برابر با از 66/7 درصد است. کلمات کلیدی: موسیلاژ دانه‌ی ریحان، دی‌اکسیدکربن فوق‌بحرانی، ماتریس پلیمری، پکلیتاکسل، بازده بارگذاری دارو، نانوذره