تحلیل انشعاب دینامیکی بین عاملی در مدل سازی سیستم های زیستی

STUDENT

DEGREE

YEAR

Cells in biological systems communicate with their neighboring environment through sectretion of chemicals. Cells chemical responses affect population patterns in the tissue and therefore, recognition of mechanisms governing cell response could result in novel thraputic approaches which tend to control tissue fate. Recently, this approach has been widely noticed in controlling the behavior of a specific cell type known as able to polarize to various fates in response to environmental signals. Each macrophage. These cells are involved in tissue regeneration and repair and are results in different tissue fates and therefore, recognizing mechanisems behind phenotype is charachterized with specific behaviors, sometimes far different than other phenotypes. Different characteristics of macrophage phenotypes for macrophage cells to investigate mechanisms governing macrophage macrophage polarization is pivotal in therapeutic approaches involving macrophages. In the present thesis, a nonlinear mathematical model is proposed analyses revealed saddle-node bifurcations in the model resulting in switching polarization. Bifurcation analyses are then performed on the proposed model while assuming a group of environmental cytokines as bifurcation parameters. Bifurcation and dynamic bifurcation is responsible for phenotype change. Furthermore, two behaviors for macrophage mediator proteins. It is proposed that steady state combination of a specific set of mediator proteins define macrophage phenotype and three parameter bifurcation analyses revealed 9 stable phenotypes for saddle-node bifurcations on macrophage population patterns, a multi-agent model macrophage which is in contrast to the common belief assuming a spectrum for macrophage phenotypes. These proposed assumptions are validated against is proposed for macrophage population. In the proposed model, each macrophage experimental data. In the next step to investigate effects of the recognised are then combined to form the proposed multi-agent model which is validated cell is modeled as an agent. Furthermore, an ordinary differential equation model is proposed to describe macrophage response to environmental stimulations. Moreover, a partial differential equation model is also proposed to decribe cytokine diffusion in the tissue. The three aforementioned models conditions or drugs. against experimental data. The validated multi-agent model can be used to predict macrophage population patterns in response to various environmental

درسیستم‌های زیستی، هر سلول با ترشح مواد شیمیایی با سلول‌های همسایه ارتباط برقرارمی‌کند و روی مقدار و نوع مواد ترشح شده توسط آن‌ها تاثیر می‌گذارد و به این ترتیبسرنوشت جمعیت را تحت تاثیر قرار می‌دهد. از آنجاییکه سرنوشت جمعیت سلولی سرنوشتبافت را مشخص می‌کند، با شناخت مکانیزم‌های تغییردهنده پاسخ سلولی وکنترل نحوهانتشار اثر این تغییرات در جمعیت سلولی، می‌توان سرنوشت بافت را تعیین کرد. اخیرا،رویکرد فوق در کنترل رفتار نوع خاصی از سلول‌های ایمنی تحت عنوان سلول های ماکروفاژمورد توجه قرار گرفته است. این سلول‌ها که در ترمیم و بازسازی بافت نقش اساسی ایفامی کنند انواع مختلفی دارند و قادرند تحت اثر سیگنال‌های محیطی، نوع و در پی آننحوه عملکرد خود را تغییر دهند. این تغییرات در مواردی آنچنان بنیادین است که می‌تواندسرنوشت جمعیت آن‌ها و در نهایت سرنوشت بافت را کاملا عوض کند تا آنجاییکه بافت رانجات دهد و یا آن را نابود کند. رویکرد درمانی حال حاضر پیشنهاد می کند که اگربتوان مکانیزم های تغییر نوع ماکروفاژ ها را شناخت می توان سرنوشت جمعیت آن ها رابه نحوی تنظیم کرد که بافت پاسخ درمانی دلخواه را به عوامل مهاجم بدهد. از این رو،شناخت مکانیزم های کنترل کننده نوع سلول های ماکروفاژ بسیار اهمیت دارد. در اینرساله، به منظور بررسی مکانیزم حاکم بر تغییر نوع ماکروفاژها ابتدااطلاعات مربوط به مسیرهای مولکولی سلول ماکروفاژ از منابع جمع آوری شده است و ساختاراین مسیرها با حذف پروتئین های میانی ساده سازی شده است. سپس، با کمک اطلاعات سادهشده مسیرهای مولکولی حاکم بر سلول ماکروفاژ مدلی غیرخطی بر مبنای معادلاتدیفرانسیل معمولی برای این سلول‌ها پیشنهاد شده‌است. در نهایت، با درنظر گرفتن گروهیاز سیگنال های محیطیِ ورودی به سلول ماکروفاژ به عنوان پارامترهای انشعاب، آنالیز هایانشعاب تک پارامتری، دو پارامتری و سه پارامتری روی مدل پیشنهادی انجام شده است. نتایجآنالیزهای انشعاب نشان‌دهنده وجود انشعاب‌های گره-زینی در مسیرهای مولکولی اینسلول‌هاست. این نوع انشعاب، منجر به سوئیچ شدن سطح غلظت پایدار پروتئین‌های میانیمسیرهای مولکولی تحت اثر غلظت‌های مختلف سیگنال های محیطی ورودی به سلول می‌شود .در این رساله، با بررسی ترکیب‌‌های مختلف سطوح پایدار غلظت این پروتئین‌هایمیانی، پیشنهاد شده است که هر ترکیب متناظر با فنوتیپ خاصی از ماکروفاژ است و اینترکیب‌ها با رخداد انشعاب دینامیکی به یکدیگر تبدیل می‌شوند. با جمع بندی نتایجحاصل از آنالیزهای انشعاب مدل پیشنهادی، در مجموع نه فنوتیپ پایدار برای سلول ماکروفاژشناسایی شد که این نتایج در تقابل با باور موجود مبتنی بر طیفی بودن فنوتیپ هایماکروفاژ است. در این رساله، این دو فرضیه پیشنهادی شامل مشخصه تعیین فنوتیپسلول های ماکروفاژ و حالت های نه گانه فنوتیپ این سلول ها با استفاده از داده‌هایتجربی قبلی اعتبارسنجی و تایید شده اند. تایید مشخصه پیشنهادی تعیین فنوتیپماکروفاژ با مقایسه فنوتیپ های پیش بینی شده در تحریکات محیطی مشخص با فنوتیپ هایتجربی مشاهده شده در همان شرایط تحریک انجام گرفته است. در گام بعد و به منظوربررسی نحوه اثرگذاری انشعابات دینامیکی درون سلولی ماکروفاژ بر الگوهای جمعیتی آن ها،مساله انشعاب دینامیکی در سیستم های چندعاملی مطرح شده است. از این رو، پس از مرورمفاهیم انشعاب در یک سیستم تک عاملی، مساله انشعاب در یک سیستم چندعاملی تحلیل شدهاست و نتایج این تحلیل ها روی یک مدل چندعاملی پیشنهادی برای جمعیت ماکروفاژها اجراشده است. در مدل چندعاملی پیشنهادی، هر سلول ماکروفاژ به عنوان یک عامل مدلشده است و علاوه بر آن، مدل هایی مبتنی بر معادلات دیفرانسیل برای توصیف پاسخ هرسلول ماکروفاژ به سیگنال های محیطی و مدلی مبتنی بر معادلات دیفرانسیل جزئی برایتوضیح نحوه انتشار سیگنال های پاسخ هر سلول ماکروفاژ در محیط بافت پیشنهادشده اند. با ادغام مدل های فوق و استفاده از تحلیل های انجام شده برای آنالیزانشعاب سیستم های چندعاملی و همچنین با کمک مکانیزم های پیشنهادی تعیین فنوتیپسلول ماکروفاژ، مدل چندعاملی جمعیت ماکروفاژها ساخته شده است. اعتبار این مدلچندعاملی با کمک داده‌های تجربی قبلی تایید شده است و مدل توانسته با موفقیت نتایجآزمایش های تجربی را مبنی بر آشکار شدن الگوهای مشخص تحت تحریک های خاص محیطیشبیه سازی کند. این مدل اعتبارسنجی شده می تواند برای پیش بینی الگوهای جمعیتیسلول های ماکروفاژ در پاسخ به شرایط محیطی متفاوت و درمان های دارویی کارآمد باشد.