Skip to main content
SUPERVISOR
Hassan Hadadzadeh,Hossein Farrokhpour
حسن حداد زاده (استاد راهنما) حسین فرخ پور (استاد مشاور)
 
STUDENT
Farivash Darabi
فری وش دارابی

FACULTY - DEPARTMENT

دانشکده شیمی
DEGREE
Doctor of Philosophy (PhD)
YEAR
1390

TITLE

Interaction of Pd(II), Co(II), and Cu(II) complexes with biomolecules and their anticancer activity; Interaction of aurothiomalate as an antiarthritic drug with proteins and its comparison with auranofin
In this thesis, a bioactive derivative of terpyridine, 4-OHPh-tpy, has been synthesized and characterized by spectroscopic methods and X-ray crystallography. The interaction of this ligand with DNA and BSA has been monitored by spectroscopic and voltammetric techniques. The ligand interacts with DNA through the groove and partial intercalation modes. The molecular docking studies were performed to obtain detailed binding information of 4-OHPh-tpy with DNA and BSA. In addition, the molecular docking studies were performed to predict the inhibition ability of topoisomerase I and II by the ligand. Then, a new Pd(II) complex with terpyridine derivative ligand, was prepared and fully characterized. The in vitro studies show that the complex interacts with DNA via covalent, intercalation, and electrostatic binding modes. The complex cleaves supercoiled double-stranded DNA without any external reductant added under physiological conditions. The microenvironment and the secondary structure of BSA were also changed in the presence of the complex. The complex is remarkable in exhibiting cleavage of the BSA at micromolar concentrations and short incubation time under physiological pH and temperature. The complex has the potential to be exploited as a new synthetic nuclease and protease. Afterwards, a mononuclear Co(II) complex, trans -[Co(Pir) 2 (DMF) 2 ], has been prepared and fully characterized. The interaction of the Co(II)complex with DNA and BSA has been monitored using different analytical methods and molecular docking studies. The results have indicated that the complex binds to DNA by a groove mode and also a partial insertion of a Pir – ligand between the base stacks of DNA. The results have also shown a moderate binding propensity of the complex to BSA. Then, the in vitro studies of a rare mononuclear Cu(II) complex, trans -[Cu(cip) 2 (OH) 2 ]?2CH 3 OH?6H 2 O, show that the complex interacts with DNA via an intercalative binding mode. The microenvironment and the secondary structure of BSA were changed in the presence of the complex. Also, the molecular docking and QM/MM studies were carried out to investigate the interaction of the complex with DNA and BSA. The calculations indicate that the QM/MM method is a more precise method than the docking method for determination of the electronic interaction energies. Finally, the reactions of aurothiomalate with the small proteins, vis ., ribonuclease A, cytochrome c , and lysozyme were explored through ESI MS analysis. The obtained results were compared with auranofin.
در این رساله ابتدا مشتق فعال بیولوژیکی ترپیریدین، 4-OHPh-tpy، سنتز و توسط آنالیز عنصری، طیف‌سنجی‌های 1H-NMR، FT-IR، UV–Vis و بلورنگاری اشعه¬ی X شناسایی شد. برهمکنش این لیگاند با DNA و BSA با روش¬های طیف¬سنجی الکترونی، فلوئورسانس، دورنگ¬نمایی دورانی، روش¬های ولتامتری و ژل الکتروفورز مورد بررسی قرار گرفت. نتایج تأیید کننده¬ی برهمکنش اینترکلیشن جزیی و اتصال شیاری ترکیب با DNA بودند. این لیگاند همچنین توانایی اتصال خوبی به BSA را نشان داد. طیف¬سنجی فلوئورسانس نشان داد که مکانیسم خاموش¬سازی BSA توسط این لیگاند از نوع استاتیک است. مطالعات داکینگ مولکولی برای یافتن جزییات بیشتری در مورد نحوه¬ی برهمکنش نیز انجام شد. این مطالعات نشان دادند که ترکیب درقلمرو II پروتئین قرار می¬گیرد. فاصله¬ی انتقال انرژی از آمینواسید تریپتوفان به لیگاند با استفاده از تئوری فورستر با نتایج به دست آمده از داکینگ مولکولی مطابقت داشت. به¬علاوه، مطالعات داکینگ مولکولی برای پیش¬بینی توانایی بازدارندگی توپوایزومراز I و II توسط این لیگاند، نیز انجام شد. سپس، کمپلکس پالادیوم(II)، با لیگاند 4-OHPh-tpy، سنتز و شناسایی شد. ساختار بلوری این کمپلکس توسط بلورنگاری اشعه¬ی X تعیین شد. مطالعات in vitro با روش¬های اسپکتروسکوپی، ویسکومتری و ژل الکتروفورز نشان دادند که کمپلکس با ترکیبی از شیوه¬های پیوند کووالانسی، اینترکلیشن و الکتروستاتیک به DNA متصل می¬شود. کمپلکس پالادیوم(II) توانایی شکست سوپرکویل DNA بدون افزایش مواد خارجی در شرایط فیزیولوژی را دارد. طیف¬سنجی فلوئورسانس و دورنگ¬نمایی دورانی تغییر در ساختار دوم BSA در حضور کمپلکس پالادیوم(II) را نشان دادند. کمپلکس همچنین قادر به شکست BSA در غلظت¬های میکرومولار و زمان انکوباسیون کوتاه بود. نتایج نشان دادند که کمپلکس پالادیوم(II) می¬تواند به¬عنوان یک نوکلئاز و پروتئاز مصنوعی کاربرد داشته باشد. در ادامه، کمپلکس کبالت(II) با لیگاند پیروکسیکام، trans-[Co(Pir)2(DMF)2]، در دو مایع یونی مختلف سنتز شد و به طور کامل با روش¬های مختلف طیف¬سنجی و بلورنگاری اشعه¬ی X شناسایی شد. برهمکنش کمپلکس کبالت(II) با DNA و BSAبا روش¬های مختلف طیف¬سنجی و ولتامتری مورد بررسی قرار گرفت. نتایج نشان دادند که کمپلکس با اتصال شیاری به DNA متصل می¬شود، ضمن این¬که لیگاند پیروکسیکام می¬تواند با برهمکنش اینترکلیشن جزیی بین جفت¬بازهای DNA قرار بگیرد. مطالعات داکینگ مولکولی نشان دادند که کمپلکس در داخل شیار بزرگ DNA قرار می¬گیرد و با تشکیل پیوند هیدروژنی و برهمکنش هیدروفوبی در داخل شیار DNA پایدار می¬شود. همچنین، کمپلکس توانایی برهمکنش خوبی برای اتصال به BSA نشان داد و مطالعات داکینگ مولکولی نشان دادند که نیروهای هیدروفوبی و پیوند هیدروژنی عوامل مؤثر در تشکیل پیوند بین کمپلکس و BSA هستند. در ادامه، برهمکنش کمپلکس تک¬هسته¬ای نادری از مس(II) با لیگاند سیپروفلوکساسین، trans-[Cu(cip)2(OH)2] ? 2CH3OH ? 6H2O، با BSA با انواع روش¬های اسپکتروسکوپی بررسی شد که توانایی اتصال کمپلکس به BSA را تأیید کردند. در بررسی تئوری برهمکنش این کمپلکس با DNA و BSA از هر دو روش داکینگ مولکولی و محاسباتQM/MM استفاده شد. محاسبات نشان دادند که نتایج به¬دست آمده از روش QM/MM دقیق¬تر از روش داکینگ مولکولی است. در آخر، برهمکنش داروی سدیم اوروتیومالات از طلای (I)، با سه پروتئین، ریبونوکلئاز A، سیتوکروم c و لیزوزیم با روش طیف¬سنجی الکترونی و ESI-MS مورد بررسی قرار گرفت. نوع این برهمکنش با اورانوفین مقایسه شد. نتایج نشان دادند که این دو دارو با الگوهای متفاوتی به پروتئین¬ها متصل می¬شوند.

ارتقاء امنیت وب با وف بومی