سنتز حسگرهای گزینشی یون (Zn(II و کمپلکس های نشرکننده سیکلومتال (Rh(III برای تصویربرداری سلولی و درمان: بررسی تجربی و نظری، و مطالعه نظری تشکیل کلاسترهای جدید (Cu(I

STUDENT

DEGREE

YEAR

In the first part of this thesis, we have focused on the smart design and efficient synthesis of small organic molecules Hqpzc (1) and Hbpq (2) , based on N-(quinolin-8-yl)carboxamide derivatives with a selective ''Off-On'' switching behavior for detection of Zn 2+ , by a benign method. These sensors can be used as promising candidates for monitoring Zn(II) ions in vitro . In addition, these molecules act as sensitive optical chemosensors for Cu 2+ and Co 2+ ion in acetonitrile. Notably, in the presence of Zn 2+ , the Hqpzc fluorescence exhibits reversibility with SCN – , and the fluorescent signals of Hqpzc are utilized to construct an INHIBIT type logic gate at the molecular level. Importantly, the MTT assay and cell imaging experiments have shown that Hbpq exhibits meritorious features such as low cytotoxicity, good cell membrane permeability, and high potential for monitoring Zn 2+ ions in vitro. In the second part, we have reported an efficient synthesis of a series of novel luminescent cationic benzothiazole Rh(III) cyclometalated complexes by tuning the ancillary N ? N ligand based on a general structure [Rh(C ? N) 2 (N ? N)] + , (C ? N = 2-phenyl-pyridine; N ? N = pybtz, pzbtz, and qbtz), (9-11) : (9) [Rh(C ? N) 2 (pybtz)] PF 6 (10) [Rh(C ? N) 2 (pzbtz)] PF 6 (11) [Rh(C ? N) 2 (qbtz)] PF 6 The complexes show remarkable absorbance/emission efficiency. Interestingly, the lipophilicity, and cell uptake rates of complex (11) is remarkable and the complex shows anticancer activity, with the high cellular uptake efficiency and great cytotoxic activity against MCF-7 cancer cell line. The apoptosis, cell cycle arrest, gene expression level, and cell imaging of this complex are also studied and discussed. In the third part, the mechanism of Cu(I) cluster, Cu 8 N 4 I 2 (m 4 -S) 4 (m 3 -I) 2 (PPh 3 ) 2 , formation is studied and verified by DFT calculations.

در سال¬های اخیر، استفاده از ویژگی¬های ساختاری و نوری مولکول¬های کوچک برای تشخیص یون¬های زیست معدنی مهم و درمان بیماری¬ها به شیوه غیرمخرب مورد توجه بسیاری از پژوهشگران قرار گرفته است. چالشی که در این زمینه روبه¬روی پژوهشگران قرار دارد یافتن راه حل مناسب برای پاسخ دادن به سوالات زیر است : 1- از چه مولکول¬های کوچک و زیست سازگار برای این منظور می¬توان استفاده نمود و چگونه می¬توان با روش¬های ساده و کم هزینه ترکیب¬های مورد نظر را سنتز نمود؟ 2- ویژگی¬های ساختاری و نوری ترکیب¬های سنتز شده چیست و چگونه با روش¬های ساده از این ویژگی¬ها در تشخیص و درمان (Theronostic) بیماری¬ها از جمله سرطان می¬توان استفاده نمود؟ در رساله حاضر به طراحی، سنتز، شناسایی و کاربرد مولکول¬های کوچک زیست سازگار مولد نشر (Fluorogenic) برای تشخیص یون بیومعدنی +Zn2، طراحی، سنتز و شناسایی کمپلکس¬های آلی فلزی (Rh(III و کاربرد آن¬ها در تشخیص و درمان، و نیز مطالعه نظری تشکیل کلاسترهای هشت هسته ای (Cu(I در سه بخش پرداخته شده است. در بخش اول، با توجه به نقش کلیدی یون روی در سیستم¬های زیستی مانند آپاپتوز (مرگ برنامه ریزی شده سلول)، تنظیم بیان ژن، و انتقال پیام عصبی، به تشخیص و اندازه¬گیری این یون زیست معدنی مهم با روشی ساده و موثر، با طراحی و سنتز مولکول¬های آلــی کوچکی با نام (Hqpzc (1 و (Hbpq (2 بر پایه مشتقات N-(کینولین-8-ایل) کربوکسامید با رفتار انتخابی "خاموش-روشن" به عنوان حسگر پرداخته شد. این حسگرهای مولد نشر در یک سنتز تک مرحله ای به روش سبز مایع یونی تهیه شده اند و به عنوان گزینه مناسبی برای ردیابی یون +Zn2 در شرایط برون تن (in vitro) مورد بررسی قرار گرفته اند. شایان ذکر است که آزمون بررسی سمیت (MTT) و آزمایش های تصویربرداری سلولی در سلول رده سرطانی HeLa نشان داد که سمیت حسگر (Hbpq (2 بسیار اندک است. اندازه کوچک این حسگر سبب می شود تا به راحتی از غشای سلول عبور کرده و در درون هسته سلول در کنار DNA به صورت یک سوییچ نوری مولکولی عمل کند، و انتخاب پذیری بالایی برای تشخیص یون+Zn2 نشان دهد. از آن گذشته، نشر حسگر (Hqpzc (1 در حضور یون +Zn2 با افزودن آنیون -SCN برگشت‌پذیری خوبی دارد. در نتیجه از این سیستم سه¬تایی می¬توان به عنوان یک مدار منطقی نوع INHIBIT در سطح مولکولی استفاده نمود. افزون¬براین، حسگرهای (1) و (2) به عنوان حسگرهای شیمیایی نوری به ترتیب برای تشخیص یون¬های +Cu2 و +Co2 در حلال استونیتریل حساسیت و گزینش¬پذیری بسیار بالایی را نشان می¬دهند که یکی دیگراز قابلیت¬های ارزشمند این مولکول¬های کوچک آلی به شمار می¬آید. فسفرسانس کمپلکس¬های فلزهای سنگین دارای طول عمر به نسبت طولانی است و جابه¬جایی استوکس قابل توجهی در مقایسه با مولکول¬های کوچک آلی از خود نشان می¬دهد. بنابراین این کمپلکس¬ها می¬توانند به عنوان گزینه مناسبی در تصویربرداری زیستی بر پایه فسفرسانس مورد استفاده قرار گیرند. رفتار زیستی کمپلکس¬های آلی فلزی در داخل سلول و اثر سمیت آن¬ها به میزان زیادی به لیگاندهای جانبی این کمپلکس¬ها وابسته است. براین¬اساس، در بخش دوم، سنتز کارآمد دسته¬ای از کمپلکس¬های کاتیونی سیکلومتال شده جدید (Rh(III نشرکننده، با استفاده از لیگاندهای جانبی گوناگون بنزوتیازولی (pybtz (5)، pzbtz (6 و (qbtz (7 با ساختار عمومی [Rh(C?N)2(N?N)]+ (C?N = 2-phenyl-pyridine; N?N = pybtz, pzbtz, qbtz)، [Rh(ppy)2(pybtz)] PF6 (9)، Rh(ppy)2(pzbtz)] PF6 (10)، [Rh(ppy)2(qbtz)] PF6]، طراحی، سنتز و شناسایی شدند. این ترکیب¬ها ویژگی‌های فوتوفیزیکی قابل¬توجهی از خـود نـشان می¬دهند. همچنین، مطالعات نظری نشان داد که خاصیت چربی‌دوستی و سرعت جذب کمپلکس (Rh(ppy)2(qbtz)] PF6 (11] در مقایسه با لیگاند (qbtz (7 به میزان قابل توجهی افزایش می¬یابد. این کمپلکس فعالیت ضدسرطانی بسیار خوبی با کارایی بالای جذب داخل سلول در سلول¬های رده سرطانی MCF-7 از خود نشان می¬دهد. بررسی آپوپتوز (مرگ برنامه ریزی شده سلول)، توقف چرخه سلولی، میزان بیان ژن¬های مسیر آپوپتوز و تصویربرداری سلولی این کمپلکس نیز مورد بررسی و بحث قرار گرفته است. در سال¬های اخیر از میان کالکوژنیدهای مختلف، سولفیدهای مس با ماهیت غیرسمی به عنوان حسگر زیستی برای تشخیص DNA، تجزیه و تحلیل مواد غذایی، ردیابی واکنش دهنده¬های زیستی و مانند آن، به طور وسیعی در زمینه زیست درمانی مورد استفاده قرار گرفتند. از طرفی، تبادل تیول/دی سولفید، که با یون¬های فلزی و آنزیم ها کاتالیز می¬شود، نقش مهمی در سیستم¬های زیستی ایفا می¬کند. تیول¬های حاصل از این واکنش¬ها، لیگاندهای گوگردی گوناگونی هستند که می¬توانند با فلزها و یا مجموعه¬ای از فلزها به شکل¬های گوناگون پیوند تشکیل دهند. این گوناگونی در پیوند می¬تواند به تشکیل زنجیره¬های پلیمری و کلاسترهای فلزی با تعداد هسته بالا منجر شود. به منظور به دست آوردن تصویری روشن از مکانیسم تشکیل چنین کلاسترهایی، در بخش سوم از رساله حاضر، به بررسی مکانیسم شکست پیوند S-S در لیگاندهای باز شیف دی سولفیدی و تشکیل کلاسترهای جدید (Cu(I با فرمول Cu8N4I2(?4-S)4(?3-I)2(PPh3)2 به روش محاسبات نظری DFT پرداخته شده است.